Det historiska Makedonien är alltså avsevärt större än det som idag utgör Republiken Makedonien, och det ursprungliga territoriet är idag delat mellan tre stater. Den del som idag utgör Republiken Makedonien kallas Vardar-Makedonien, den grekiska delen benämns Egeiska Makedonien och den bulgariska kallas Pirin-Makedonien.
Även om namnet ”Makedonien” kan spåras till antikens Grekland och Alexander I av Makedonien, så användes begreppet fram till 1800-talets slut endast av historiker och geografer i väst. För allmänheten kom namnet i bruk först 1893, då en grupp unga intellektuella grundade ”Interna Makedonska Revolutionära Organisationen” (VMRO). Organisationens ledare förkastade den serbiska, bulgariska och grekiska irredentismen och krävde ett autonomt Makedonien inom det osmanska riket. VMRO, vars motto var ”Makedonien för makedonierna”, strävade efter att tvinga det osmanska styret att efterleva Berlintraktatens från år 1878 artikel 23. Denna artikel uppmanade sultanens regering att genomföra reformer och införa visst självstyre i imperiets europeiska delar. Den 2 augusti 1903 inledde VMRO en öppen revolt mot osmanerna - det så kallade Ilindenupproret. Revolten hade till en början vissa framgångar och stora områden kom under upprorsmännens kontroll, varpå de snabbt upprättade en republik med säte i den lilla staden Kruševo, ca 60 km söder om Skopje. Republiken Kruševo levde emellertid i blott elva dagar, och i oktober 1903 hade den osmanska hären slagit ner revolten.
Efter Balkankrigen 1912-1913 delades Makedonien mellan Grekland, Serbien och Bulgarien, och efter första världskriget kom Vardar-Makedonien att ingå i Serbernas, kroaternas och slovenernas kungadöme – senare Kungadömet Jugoslavien. I augusti 1944 utropades Demokratiska Makedonien som nation för de etniska makedonierna i Federativa Demokratiska Jugoslavien. Makedoniska formaliserades som makedoniernas språk och 1945 ändrades statens namn till Folkrepubliken Makedonien. Vid utropandet av Federativa Socialistiska Republiken Jugoslavien år 1946, ingick Makedonien som en av sex republiker. 1963, när Jugoslavien antog namnet Socialistiska Federativa Republiken Jugoslavien, ändrades Makedoniens namn en tredje gång till Socialistiska Republiken Makedonien.
I samband med kommunismens fall och Jugoslaviens sammanbrott utropade sig Makedonien den 8 september 1991 som självständigt, nu under namnet Republiken Makedonien (Republic of Macedonia). Detta namn mötte emellertid starka protester från Grekland, som menade att namnet ”Republic of Macedonia” implicerade ett territoriellt anspråk på Egeiska Makedonien. Trots Badinterkommissionens utslag att Makedonien uppfyllde EG:s krav för erkännande, så kom de grekiska protesterna att fördröja erkännandeprocessen och istället framtvinga en gemensam EG-deklaration med ytterligare krav för erkännande.
Den 30 juli 1992 lämnade Makedonien in sin ansökan om medlemskap i FN, men invalet kom att dröja nästan ett år med anledning av de grekiska protesterna. Mot slutet av 1992 började IMF och Världsbanken med flera att använda prefixet ”former Yugoslav” framför Makedoniens konstitutionella namn, och i januari 1993 lade säkerhetsrådets tre europeiska medlemmar (Frankrike, Storbritannien och Spanien) fram denna benämning som ett förslag till FN. Både Makedonien och Grekland invände bestämt mot förslaget, men efter månader av intensiva påtryckningar från det internationella samfundet accepterades förslaget som en tillfällig kompromisslösning. Den 8 april 1993 röstades Makedonien in som FN:s 181 medlem under namnet fYROM (former Yugoslav Republic of Macedonia). Dock betonades i FN-resolutionen att termen fYROM var en tillfällig referens – inte ett namn – till dess att namnfrågan var avgjord bilateralt. Viktigt var också att ordet ”före detta” (former) stavades med liten begynnelsebokstav för att markera dess deskriptiva karaktär där betoningen låg på adjektivet ”Yugoslav”, snarare än på tidsadverbet ”former”.
Kort efter medlemskapet i FN erkändes Makedonien av ett stort antal stater, däribland samtliga EG-länder utom Grekland.
Mellan år 1993-1995 framförhandlades den så kallade Interimsöverenskommelsen mellan Grekland och Makedonien. Makedonien förband sig där att byta flagga från den tidigare Verginasolen till den nuvarande åttadelade solen, avsäga sig kravet på restitution av egendom för etniska makedonier som fördrevs från Grekland under inbördeskriget år 1946-1949, samt ändra påstådda irredentiska skrivningar i sin konstitution. Grekland åtog sig i gengäld att lyfta sitt ett år gamla handelsembargo mot Makedonien, erkänna landet, samt avstå från att blockera Makedoniens medlemskap i internationella organisationer under namnet fYROM. I överenskommelsen, som inte nämnde parterna vid namn, åtog sig länderna också att fortsätta förhandlingarna om namnfrågan under ledning av FN.
Efter årtionden av albanskt missnöje mot en diskriminerande politik inledde i slutet av februari 2001 små beväpnade albanska grupper, under beteckningen National Liberation Army (NLA), ett uppror som startade i norr, strax innanför gränsen mot Kosovo. En kortvarig konflikt följde, som bilades i augusti samma år i staden Ohrid med en fredsöverenskommelse utarbetad med hjälp av EU, USA, OSSE och NATO.
Genom det s.k. Ohrid-avtalet gjordes omfattande ändringar i såväl landets författning som lagstiftningen i övrigt. Ändringarna avsåg minoriteternas ställning och användandet av minoritetsspråk. I enlighet med fredsavtalet antogs i slutet av 2004 också en omfattande kommunindelningsreform. En decentralisering av resurser och kompetens från central till kommunal nivå genomfördes därpå våren och sommaren 2005. I juli 2008 antogs en lag om användande av minoritetsspråk.
Våren 2001 ingick Makedonien ett så kallat stabiliserings- och associeringsavtal med EU och i mars 2004 lämnade man in en ansökan om medlemskap. 2005 beslutade Europeiska rådet att ge Makedonien status som kandidatland. Samma år blev Makedonien även medlem i PFP.
EU-kommissionen rekommenderade i oktober 2009 att Makedonien skulle få börja förhandla om EU-medlemskap. Ministerrådet kunde dock inte fatta beslut om detta i december 2009 utan beslutade att återvända till frågan innan det spanska ordförandeskapet i EU var över.