Under 1200-talet började kampen mot de tyska ordensriddarna, som trängde fram från väster. År 1253 enades de litauiska stammarna i ett kungadöme under sin första kung Mindaugas. Därmed undgick Litauen, till skillnad från Estland och Lettland, att underläggas ordensriddarnas expansion. Landet konsoliderades senare under den litauiske storfursten Gediminas. En expansion österut påbörjades.
År 1387 knöt Litauen starkare kulturella och politiska band med Polen genom att ingå en personalunion. Härmed undveks också ett tvåfrontskrig mot tyska ordensriddare i väster och det moskovitiska storfurstendömet i öster. Den litauiske storfursten Jogaila – Jagiello på polska – gifte sig med den polska drottningen Jadwiga 1386 och antog den romersk-katolska tron. Detta medförde att Litauen som sista europeiska nation kristnades. Jogailos kusin Vytautas, så småningom Vytautas den store, är landets nationalhjälte. Under hans styre nådde storfurstendömet sin största utbredning - från Östersjön till Svarta havet – som självständig stat.
Genom fördraget i Lublin 1569 övergick personalunionen i en real-union. Under de kommande två århundrandena stärkte Polen sitt inflytande i unionen, även om Litauen hade en egen statsapparat. Genom den sista delningen av Polen år 1795 hamnade dagens litauiska område till större delen under ryskt välde. Ryssland inledde från 1820-talet återkommande kampanjer för att förryska Litauen. Två misslyckade uppror följdes av ökat ryskt förtryck och förryskning, bl a med resultatet att litauiska som undervisningsspråk förbjöds från 1864 och 40 år framåt i tiden.
Under första världskriget ockuperades Litauen av Tyskland. Därefter utropade Litauen sin självständighet den 16 februari 1918, nu landets nationaldag. Efter en kort period av demokrati genomfördes en militärkupp år 1926, varigenom en auktoritär regim installerades, en regim som varade fram till den sovjetiska ockupationen 1940.
Enligt Molotov-Ribbentrop-pakten från den 23 augusti 1939 tillhörde Litauen först den tyska intressesfären, därefter den sovjetiska. Tyskland annekterade i mars 1939 hamnstaden Klaipeda medan Sovjetunionen tvingade till sig militärbaser senare samma år. I juli 1940 invaderade Sovjetunionen slutligen Litauen och landet utropades till sovjetrepublik efter ett iscensatt val. Sovjetiseringen inleddes omedelbart och 30 000 personer ur självständighetstidens ledande skikt deporterades till Sibirien. Litauen hamnade i juni 1941 under tysk ockupation, vilken varade till 1944. Under perioden mördades omkring 90 procent av Litauens judiska befolkning, över 200 000 personer. 1944 intog sovjetiska trupper återigen landet. Enligt beräkningar förlorade landet mer än 300 000 människor genom avrättningar, deportationer och gerillastrider fram till 1950-talet. Mellan 1949 och 1952 kollektiverserades det litauiska jordbruket med brutala metoder.
1988 bildades den litauiska folkfronten, Sajudis, och den nationella frigörelsekampen tog fart. I valet till sovjetunionens folkkongress 1989 fick Sajudis 36 av Litauens 42 platser. Vid valen till Litauens parlament tog Sajudis hela 90 av 133 mandat.
Den 11 mars 1990 utfärdade det litauiska parlamentet, Seimas, en självständighetsförklaring med röstsiffrorna 124 mot 6 och förkunnade att "republiken Litauen är en självständig stat enligt den författning som gällde under förkrigstiden". Årsdagen är numera en av Litauens stora nationella högtidsdagar. Sajudis ordförande, professor Vytautas Landsbergis, valdes samtidigt till tillförordnad president. Moskva svarade med en ekonomisk blockad för att senare övergå till rent våld. Den 13 januari 1991 stormade sovjetiska soldater TV-tornet i Vilnius, fjorton personer dödades och flera hundra skadades. Våldet avbröts efter skarpa protester från omvärlden. Sverige öppnade som första västland ambassad (samma dag som Danmark) i Litauen den 29 augusti 1991. Den 17 september samma år blev Litauen medlem av FN. Den 2 april 2004 blev Litauen medlem i Nato och den 1 maj samma år i EU. Från och med den 21 december 2007 omfattas Litauen även av Schengen-samarbetet.